元論文：SS-31 and NMN: Two paths to improve metabolism and function in aged hearts

2つの異なるミトコンドリア標的薬である、SS-31とNMNの効果を得るために、実験グループは古いマウスの心臓でテストを行いました。 それによると、薬物による治療を行った後、個別または組み合わせて、心機能を心エコー検査で調べたのです。 すると、SS-31は加齢に伴う拡張機能の低下を部分的に逆転させました。 そして、NMNは、加齢に伴って、収縮機能の欠損を逆転させたのです。 さらに、より高い作業負荷で行ったところ、完全に逆転させることができたのです。

マウス実験によって、心臓への負荷をはかる

メタボロミクス分析により、NMNと併用治療の両方で、ニコチンアミドと1－メチルニコチンアミドのレベルが上昇し、NAD＋の代謝回転が増加したことが明らかとなりました。 併用治療のみで定常状態のNADレベルが大幅に上昇しました。 新規の磁気共鳴分光法アプローチを使用し、代謝物レベルが心臓の負荷の変化にどのような反応を示したかを評価しました。

PCｒ／ATPは、高年齢マウスのワークロードの増加に応じて減少しましたが、若いマウスの心臓では減少しませんでした。 これは、加齢に伴うエネルギー容量の低下を示しています。 両方の薬は、PCｒ／ATPダイナミクスを正常化することができました。

SS-31とNMNについて

SS-31とNMNの治療は、より高い作業負荷の下でミトコンドリアのNAP生産も増加させましたが、作業の増加に応じて、NAD+を増加させたのはNMNだけでした。 これらの測定値は、この治療後の安静状態での強化されたNADレベルに起因する可能性があるため、併用治療をした状態では、心臓でうまく働きませんでした。 全体として、これらの結果は、両方の薬がミトコンドリアと心臓の健康のさまざまな側面を回復するのに効果的です。 そして、それらを組み合わせると、古い心臓を若返らせ、また若い心臓はより状態がよくなるよう再現する相乗効果をもたらすことを示しているのです。

心臓の修復についての研究

心血管疾患は、依然として高齢者の主な死亡原因です。 また75歳までにあらゆる形態の癌を食い止めています。 さらに、拡張期と収縮期の両方の機能障害を含む、加齢にともなう心機能の低下は、虚弱と強く関連していることが示されています。

高齢者には、心臓機能障害の大きな負担があるため、高齢者の心臓の健康を改善できる治療法の開発は、人間の健康寿命を伸ばすための最優先事項であり続けています。 心臓のボリュームの大部分は、心筋細胞で構成されており、これは生涯を通じて継続的な収縮と弛緩という信じられないほどのエネルギー需要を満たす必要があります。

このエネルギーの必要性を満たすためには、心臓組織は体内で最も高いミトコンドリア密度のひとつを持っています。 細胞が老化するにつれて、NAD+レベル、ATPレベル、およびミトコンドリア生合成が減少し、酸化ストレス、mtDNA損傷、およびミトコンドリア構造変化が増加します。

SS-31とNMNの働き

これらの生理学的特徴に基づき、ミトコンドリアの健康が心臓の健康を維持するための鍵であると長い間仮説が立てられていました。 この仮説によれば、ミトコンドリアのパラメーターを老化した心筋細胞のより若々しい状態に戻すことができます。 その治療法は、この老化した心臓の機能を修復してくれる可能性が存在しているのです。

この研究では、加齢に伴う機能障害の治療に提案された2つのミトコンドリア標的薬であるSS-31とNMNの、加齢したマウスの心臓に対する機能的および代謝的影響の測定に着手しました。 NMNは、NAD+サルベージ経路を介して生成されるNAD＋の天然に存在する前駆体です。

NMNとその前駆体であるNRは、細胞のNAD＋の利用可能性を高め、エネルギー容量を改善し、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化することでミトコンドリアの健康を改善すると仮定されています。 あくまで仮定なのですが、最近の研究はこの仮説の強力な証拠を提供し、NMN補給がNAD+の利用可能性を強化し、マウス音老化の多くの兆候を改善することを示しました。

心不全のマウスの心肺機能を改善

NMNを補給することで、心不全のマウスの心機能を部分的に回復させることも示しています。 NMNとSS-31は、どちらもミトコンドリアを標的としていますが、異なる作用機序を介して標的にしています。 したがって、これらの薬剤が心臓への影響が異なり、一緒に適用された場合に相乗効果をもたらす可能性があると仮定しました。

これらの薬のメカニズムとその効果を比較的対照し、それぞれをよりよく理解し、心臓機能の加齢に伴う欠陥にどのように対処できるか、理解する必要があります。