元論文：A rise in NAD precursor nicotinamide mononucleotide (NMN) after injury promotes axon degeneration

軸索とは

軸索とは神経細胞の末端の突起のことです。 神経は星形のような突起を持っていますが、そこから出っ張った細胞の一種です。 興奮を電気的に伝える役割を持ちます。 情報の出力に使われるその軸索。 NMNを取ることで、その軸索の変性が促されるという研究レポートです。

NADは、年齢を重ねて加齢になったり、日周期に呼応した体内リズムや、神経の興奮を出力して他の機能に伝える軸索を生存させたりなど、生物学的なプロセスを調整してくれます。

NADと軸索

軸索はNAD生合成の中の中心的な酵素であるNMNAT2の維持に依存しています。 この活性が失われると急速に変性することがわかっています。 軸索はNADやNMNを補給することによって、また他の酵素が別の作用で調整されるかはまだ未解明のままです。 NADの前駆体であるNMNが神経損傷後に蓄積し、軸索変性を促進することを示しています。

NMN合成酵素のNAMPTの阻害剤は、NADを低下させるにも関わらず、損傷した軸索とシナプスのとても強力な形態学的および機能的保護をもたらします。 外因性のNMNは、この保護を廃止し、NMNAT2分解後の軸索内部の蓄積が変性を促進する可能性を示唆しています。

研究による発見

細菌の中のNMN除去酵素であるNMNデアミダーゼの異所性発現は、損傷した軸索の存在を延長します。 メカニズムをサポートし、遺伝的な証拠を提供します。 哺乳類におけるNMNの新しい生理学的機能を示し、癌の化学療法の新しい戦略と軸索障害の治療との間の、予期しない関連性を明らかにしています。

疾患における軸索変性は、1850年にウォーラー氏によって記述され、ウォーラリアンでジェネレーションと名付けられました。 切断された軸索の遠位セグメントの進行性破壊と特徴を有しています。

細胞体のアポトーシスに似ていますが、分子としては異なります。 このプロセスは、ラット、はえ、ゼブラフィッシュそしてヒトで保存しています。 いくつかの疾患モデルで、軸索変性をブロック。 メカニズムの類似性を示しています。 よって、この経路を理解することで、新しい治療戦略へのルートとなります。

NMNの大きな効果

末端神経はNMNAT1を核から軸索に部分的に再配置、機能の獲得をもたらします。 NMNのアデノリン三リン酸からのNAD合成を触媒します。 これがないと、不安定な内因性アイソフォームであるNMNAT2が細胞体から輸送されなくなり、NMNAT活性が低下します。

軸索の維持、そして軸索成長およびパルミトイル化、またはユビキチン依存性プロセスは、マウスで発現した場合、軸索の生存に効果が見られました。 ミトコンドリア透過性遷移孔を阻害すると、変性軸索が保護されます。 ミトコンドリアへの移行は、その保護効果を廃止し、ウォーラー変性へのミトコンドリアの関与が遅いことを示唆するのです。

軸索の生存と変性におけるNMNAT活性の重要性にもかかわらず、分子プレイヤーはとらえどころのないままです。 保護にはNMNAT活性が必要ですが、NADレベルの上昇が原因であるという仮説は一部のデータに適合しません。

NADの役割

NADの役割をさらに調査すると、NMNATに先行する酵素であるNAMPTをブロックすると、NADが低下します。 そのとき、驚くほど軸索を保護することがわかりました。 NAMPTは、ニコチンアミドからのNADサルベージ経路の律速段階であるNMNAT基質の合成を触媒します。

ここでは、NMNが軸索損傷後に蓄積することを示し、NMNAT2が枯渇したとき、このNMN増加の役割を維持する遺伝的および薬理学的証拠を提供します。 変性メカニズム、新しいクラスの保護タンパク質、および癌と癌のために開発中の薬剤に、敏感な軸索変性経路のプレイヤーが予想外に新しい方向性を明らかにします。

実験による軸索の強化

軸索内のNAD枯渇が損傷誘発性軸索変性に影響を与えるかどうかテストするために、NAMPT29の強力かつ特異的な阻害剤であるFK８６６を使用しました。 他の細胞タイプと同様に、FK866は、培養された上頸神経節、神経突起、および細胞体のNADを即座に低下されました。

これらは７２時間以上の健康に役立ちました。 驚くべきことに、神経突起切断の１日前にFK866を追加すると、軸索の生存が強力に推進されたのです。 FK866が軸索切断の３時間後に追加されたときに最適で、４時間以降に追加されたときに検出が可能です。 切断されたWT神経突起が変性する時間です。 NMNAT2の安定化を反映することはありませんでした。

最後に

これらの結果は再現が可能です。 高い濃度で損傷した神経突起を保護しています。 SCG神経突起におけるNAMPTの存在は、軸索内での作用を遮断し、保護効果を発揮しています。