元論文：Modulating NAD+ metabolism, from bench to bedside

NAD+の前駆体、NMN

20世紀初頭に発見されたニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）は、単なる酸化還元酵素の補因子から、代謝機能や長寿の制御因子として広く知られるNAD+依存性タンパク質脱アシラーゼのサーチュインファミリーを含む幅広い制御タンパク質にとって必須の共基質として進化を遂げてきました。

実験

NAD+代謝の異常は、加齢や、代謝性疾患、筋・神経系の障害など多くの病的状態に関連しています。 逆に、NAD+レベルの増加は、広範な疾患において有益であることが示されています。 ここでは、NAD+の生化学および代謝の基本的な側面について概説し、NAD+量の増加がミトコンドリアの恒常性を改善し、その結果として健康寿命が改善されることについて議論します。

正体不明の因子コジマーゼ

これまでに報告された最初の補酵素であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）は、1906年にイギリスの生化学者アーサー・ハーデンとウィリアム・ヤングによって発見されました。 彼らは、煮沸した酵母エキスを非煮沸酵母エキスに添加すると、アルコール発酵が著しく促進されることを観察し、煮沸した酵母画分に発酵反応を促進する能力があるものが含まれていることを示唆したのです。 彼らは、この熱に安定で、まだ正体不明の因子を「コジマーゼ」と名付けました。

体力にNAD+が

それから約25年後、ハンス・フォン・オイラー＝チェルピンが、コージマーゼの化学組成をアデニン、還元糖基、リン酸であることを明らかにしましたた。 そして1936年、Otto Heinrich Warburgは、コージマーゼがある分子から別の分子へヒドリドを移動させる機能を発見し、ニコチンアミド塩基が酸化還元反応の場であることを特定したのです。 それ以来、NAD+は還元型であるNADHとともに、ある分子から別の分子への電子の移動が必要な反応に関与することが知られるようになりました。 解糖、ピルビン酸→乳酸、ピルビン酸→アセチルCoA相互変換、β酸化、クエン酸サイクル（TCAサイクル）、酸化的リン酸化など、電子交換を必要とする多くの反応にNAD+/NADHが関与していることが報告されています。

期待が持てるＮＭＮ

さらに、NAD+キナーゼ（NADKs）によってNAD+のアデノシンリボースにリン酸が付加されると、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP+）が生成されます。 NADP+とその還元体であるNADPHは、酸化ストレスに対する細胞の防御や、脂肪酸、コレステロール、DNAの合成に重要な役割を担っています。

結論

酸化還元反応におけるNAD+の役割は現在ではかなり理解されているのですが、NAD+が代謝やミトコンドリア機能の制御に関与するNAD+依存性脱アシラーゼファミリーであるサーチュインの活性に影響を与えることが報告され、NAD+生物学はルネサンスとなったのです。 サーチュイン以外にも、ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）タンパク質ファミリーや、CD38やCD157などの環状ADPリボース（cADPR）合成酵素が、その機能を果たすためにNAD+を副基質として要求することが現在知られています。 これらの重要な代謝酵素がNAD+レベルに依存していることは、その活性を調節することにより健康上の利益を得るという魅力的な可能性をもたらし、過去10年間にNAD+代謝への関心が高まってきました。