元論文：SARM1 is a metabolic sensor activated by an increased NMN/NAD+ ratio to trigger axon degeneration

NAD+(NMN)の研究が進む

軸索の変性は、多くの神経変性疾患の中心的な病理学的特徴です。 SARM1は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）を切断する酵素であり、その活性化は軸索破壊の引き金となりえます。 ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）をNAD+に変換する生合成酵素NMNAT2の欠損は、未知のメカニズムでSARM1を活性化します。

NMNの役割

構造、生化学、生物物理学、細胞アッセイを用いて、SARM1がNMNとNAD+の比率の増加によって活性化されることを示し、両代謝物がSARM1の自己抑制性N末端アルマジロ反復（ARM）ドメインへの結合を競合することを示したのです。

他の複合体との関係

NMNとSARM1 ARMドメインの結合構造、およびリガンド不在のSARM1 ホモ八量体の複合体を報告しています。NMNがSARM1の構造に影響を与えることを示し、NMNの結合が傷害によるSARM1の活性化と軸索破壊に必要であることを突然変異誘発によって証明しました

代謝

SARM1は、NMN/NAD+比の上昇に応答する代謝センサーであり、残留NAD+を切断することにより、フィードフォワード代謝破局と軸索破壊を誘導することがわかりました。

治療への期待

病的な軸索の変性は、多くの神経変性疾患の初期かつ共通の特徴です。 SARM1（sterile alpha and Toll/interleukin-1 receptor motif-containing 1）は軸索の主要な変性促進タンパク質であり（Coleman and Höke, 2020; Figley and DiAntonio, 2020）、SARM1の損失は外傷性損傷後に軸索を保護し、神経障害、外傷性脳損傷、緑内障などのいくつかの神経変性疾患状態においてです。

まとめ

NSARM1は、TIR（Toll/インターロイキン-1受容体）ドメインのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）切断酵素ファミリーの創設メンバーであり（Essuman et al., 2017, 2018; Horsefield et al., 2019; Wan et al., 2019）、SARM1の活性化はNAD+の酵素的破壊とその後の軸索変性（Essuman et al, 2017; Gerdts et al, 2015）を誘発する。近年、SARM1の傷害誘発酵素活性が解明されましたが、SARM1が活性化する分子メカニズムは未解決のままです。