元論文：The NAD+ precursor NMN activates dSarm to trigger axon degeneration in Drosophila

NAD+(NMN)の研究が進む

軸索の変性(神経の先端が断絶した状態)は、病気や傷害を受けた神経系において、神経回路の機能破壊に寄与してしまいます。 切断された軸索は、進化的に保存されたシグナル伝達経路の活性化によって変性し、その結果、哺乳類ではSARM1が活性化し、代謝物であるNAD+が枯渇するという病的な状態に陥ってしまうのです。

NMNの役割

SARM1 NADase活性は、NAD+前駆体であるニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）により活性化されます。 哺乳類では、NMN濃度を低く保つことで、傷害後の軸索を強力に保存することができます。しかし、NMNが軸索の変性やdSarmの活性化の主要なメディエーターであるかどうかは不明であったため、でした。

ショウジョウバエでの実験

NMNが軸索の変性やdSarmの活性化の主要なメディエーターであるかどうかは不明でした。 今回我々は、ショウジョウバエにおいて、新たに生成した原核生物NMN-Deamidase（NMN-D）を発現させることにより、切断された軸索を数ヶ月間保存し、数週間にわたり回路統合を維持することを明らかにしました。

代謝

SNMN-DはNMNを低下させることでNAD+の代謝フラックスを変化させるが、NAD+はin vivoで変化しません。 マウスニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（mNAMPT）の発現によるNMN合成の増加は、損傷後の軸索変性の速さにつながることがわかっています。

治療への期待

また、NMNによるdSarmの活性化が、in vivoでの軸索変性を媒介することも明らかにした。最後に、NMN-Dは、NMNを消費しNAD+を合成する唯一の酵素dNmnatの喪失による神経変性を遅延させてくれます。 この結果は、軸索損傷にとどまらない、ハエの神経変性におけるNMNの重要な役割を明らかにするものなのです。

まとめ

NNMNレベルの低下による強力な神経保護は、ショウジョウバエの軸索変性に不可欠な他のメディエーターへの干渉と同様で期待が持てるものです。