元論文：NADPH and Mitochondrial Quality Control as Targets for a Circadian-Based Fasting and Exercise Therapy for the Treatment of Parkinson’s Disease

若返りスイッチを押すには

ミトコンドリア品質管理（MQC）の機能不全は、パーキンソン病（PD）の病態に関与していると考えられています。 ミトコンドリアがマイトファジーに不適切に選択されると、活性酸素種（ROS）レベルが上昇し、ATPレベルが低下するのです。

変化とデータ

下流の影響としては、酸化的損傷、プロテオスタシスとイオン勾配の維持の失敗、NAD+とNADPHレベルの減少があり、エネルギー代謝と神経伝達物質合成が不十分となってしまいます。 ケトーシスに基づく代謝療法は、(R)-3-ヒドロキシブチレート（BHB）レベルを増加させ、エネルギー源としてグルコースを部分的に代替し、マイトファジーを刺激し、炎症を減少させることにより、機能不全のMQCを回復させることができるのです。

断食は有効

断食は、ケトン体由来のクエン酸のミトコンドリアへの輸送と細胞質での代謝を増加させ、イソクエン酸脱水素酵素1（IDH1）を介したフラックスを増加させることにより、細胞質のNADPHレベルを潜在的に上昇させることができます。 NADPHは一酸化窒素合成酵素の必須補因子であり、合成された一酸化窒素はミトコンドリアマトリックスに拡散し、電子輸送鎖で合成されたスーパーオキシドと反応してペルオキシナイトライトを形成できます。

運動も有効

過剰なスーパーオキシドとペルオキシナイトライトの生成は、ミトコンドリア透過性遷移孔（mPTP）を開かせてミトコンドリアを脱分極させ、PINK1依存性のマイトファジーを活性化できます。 絶食と運動の両方がケトジェネシスを増加させ、細胞のNAD+/NADH比を増加させるが、これらはいずれも神経細胞の代謝に有益だと考えられています。

健康との関係

さらに、絶食と運動の両方は、PDに関与する酸化的およびタンパク質毒性ストレスから神経細胞を保護する適応的細胞ストレス応答シグナル伝達経路に関与しています。 ここでは、概日性NAD+/NADHが最も酸化され、概日性NADP+/NADPHが最も還元され、概日性マイトファジー遺伝子発現が高くなる朝の運動とともに、夜の食事から翌日の昼食まで断続的に絶食することが、PDの進行を遅らせる可能性について考察しています。

仕組み

PDにおけるMQCの低下は、遺伝的素因、環境毒素、感染症、または身体的損傷によって生じ、加齢に伴って増加する可能性があるのです。 損傷した低品質のミトコンドリアの集団は、大量の活性酸素を生成し、局所的なATPの不足を生じ、おそらくα-シヌクレインなどの凝集しやすいタンパク質の凝集の増加とタンパク質分解の減少をもたらしています

まとめ

この機能不全のプロテオスタシスは、機能不全のミトコンドリアが産生する活性酸素のレベルや、健全な細胞シグナル伝達に必要な量を超える活性窒素種（RNS）の増加によって悪化する可能性があるのです。 これは、細胞質のNAD+とNADPHの枯渇と細胞の酸化的損傷につながっています。 活性酸素の産生の増加は、さらに、カルジオリピンおよびプラズマローゲンリン脂質の酸化および損失、神経伝達物質の産生の欠損、ならびに細胞内シグナル伝達経路の障害をもたらすのでした。