元論文：Adipose tissue NAD+ biosynthesis is required for regulating adaptive thermogenesis and whole-body energy homeostasis in mice

発熱について

熱発生はエネルギー恒常性の基本的な側面です。ここでは、脂肪組織のNAD+代謝が熱発生に必須であるという証拠を示します。我々は、マウスおよびヒトの褐色脂肪組織（BAT）において、寒冷曝露が、律速酵素NAMPTを介するNAD+生合成を活性化することを見いだしたのです。

遺伝子との関係

AMPTの欠損は、BATにおける熱産生とミトコンドリア機能に関与する遺伝子プログラムを障害します。BATと白色脂肪組織（WAT）の両方でNAMPTを欠損しているが、BAT単独では欠損していないマウスでは、寒冷曝露、絶食、βアドレナリン刺激に対する熱発生反応が損なわれていますｙ。

アドレナリンと脂肪分解

WATでは、NAMPT欠失はカベオリン-1の不活性化を通じてアドレナリン作動性脂肪分解を減少させ、これが全身熱発生を障害している可能性が高いのです。ニコチンアミドモノヌクレオチド投与は、これらの代謝異常を正常化した。これらの所見は、エネルギー代謝における脂肪組織のNAD+生物学の重要性を示しています。

NMNに期待

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）は細胞のエネルギー代謝に重要な補酵素です。本研究の目的は、褐色脂肪組織と白色脂肪組織（BATとWAT）のNAD+代謝が、全身の熱発生とエネルギー代謝を制御する上で重要であることを明らかにすることです。そこで、NAMPTがNAD+生合成の律速酵素であることから、脂肪細胞特異的ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（Nampt）ノックアウト（ANKO）マウスおよび褐色脂肪細胞特異的Namptノックアウト（BANKO）マウスを作製し、解析を行いました。

さまざまな分類

BATとWATの両方でNAMPTを欠損するANKOマウスは、BATの熱産生とミトコンドリア機能に関与する遺伝子プログラムが損なわれ、急性寒冷曝露、長期絶食、β-アドレナリン作動薬（ノルエピネフリンとCL-316243）投与に対する熱産生（直腸温、BAT温、全身酸素消費）反応が鈍化することを見いだしたのです。

生化学的な根拠

加えて、WATにおけるNAMPTの欠失は、アドレナリン作動性脂肪分解活性を著しく低下させましたた。おそらく、NAD+-SIRT1-カベオリン-1軸の不活性化を通じて、BATの熱発生に重要な燃料源である脂肪酸が制限されたのであろうと思われます。

NMNで改善

れらの代謝異常は、NAMPT欠損によって誘導されるNAD+合成のブロックをバイパスするニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）投与によって回復しました。BATにのみNAMPTを欠損させたBANKOマウスは、ANKOマウスと同様にBAT細胞の変化を認めたが、BANKOマウスは正常な熱発生および脂肪分解反応を示したのです。