元論文：NAD+ Controls Circadian Reprogramming through PER2 Nuclear Translocation to Counter Aging

睡眠と覚醒のメカニズム

睡眠覚醒リズムや分子的概日リズムの乱れは、代謝性疾患やNAD+の減少に関連した老化の特徴であるが、ヌクレオチド代謝の変化が概日行動やゲノムリズムを制御しているかどうかはまだ不明です。

加齢による寝付きの悪さ

NAD+前駆体であるニコチンアミドリボシド（NR）の補給が、時計抑制因子PER2の阻害を通じて、加齢とともに低下する代謝およびストレス応答経路を顕著に再プログラム化することを明らかにしました。

明らかになる機構

NRはPER2K680の脱アセチル化を通じてBMAL1のクロマチン結合をゲノム規模で増強し、その結果、核移行と安定性を制御するドメイン内でPER2のリン酸化を促し、ヒトの睡眠相高度症候群で変異していることが明らかになったのです。

若い頃のレベルに！

老齢マウスでは、BMAL1のクロマチン結合、転写振動、ミトコンドリア呼吸リズム、夜間活動性の低下が、NAD+の補充によって若い頃のレベルにまで回復することがわかったのです。

概日リズムにも良い影響

これらの結果は、NAD+が分子時計の時空間制御を通じて、加齢に伴う代謝や概日リズムに影響を与えることを明らかにしました。

仕組み

すべての哺乳類は、睡眠-覚醒、空腹-摂食のサイクルと明暗のサイクルを連動させる体内概日時計を有しています（Bass and Lazar, 2016, Rey and Reddy, 2013）。この時計は、ヘテロ二量体活性化因子（CLOCK/BMAL1）が自身の抑制因子（PER/CRY/REV-ERB）を転写し、約24時間ごとに繰り返される細胞自律型の転写-翻訳フィードバックループで構成されます。

明期のCLOCK/BMAL1転写活動は、新生のPERおよびCRY抑制タンパク質を細胞質で隔離することにより可能となります。暗期になると、PERとCRYは核内に移動し、CLOCK/BMAL1を阻害する高分子複合体に会合し、リズム遺伝子振動の制御因子を呼び寄せることがわかっています