元論文：https://www.nature.com/articles/d42473-022-00002-7
老化対策を求める人々が増加：ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）の可能性と最新研究
世界的に人々の寿命が延びる中、老化に関連する健康問題への解決策を求める声が高まっています。ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）は、細胞代謝、DNA修復、細胞成長・生存など重要な機能に関わる酵素であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の主要な前駆体の一つです。細胞や動物を対象とした研究や臨床試験での目覚ましい成果が、NMNサプリメント市場の拡大を支えています。
「NMNはげっ歯類において、年齢とともに減少するNAD+の有害な影響を緩和し、代謝機能を著しく改善します」と、米国セントルイスのワシントン大学医学部に所属する栄養学専門医サミュエル・クライン医師は語ります。「この成果により、NMNは食事補助サプリメントとして世界中で販売されていますが、人間に対する有益な効果を支持するデータは非常に限られています。」
北米、ヨーロッパ、中国では、NMNを含むヘルスケア製品や化粧品の人気が高まっています。2020年にはNMNの世界市場が2億5300万ドルと評価されており、2027年末までに3億8600万ドルに達すると予測されています。しかし、NMNが人間に対して老化防止効果を持つという証拠はどれほどあるのでしょうか。本記事では、2015年以降に発表されたNMNが人間の代謝や皮膚老化に与える影響を評価した研究を紹介します。
NAD+の重要性とは？老化と健康への影響
NAD+は、細胞のミトコンドリア、細胞質、核に豊富に存在する重要な分子です。NAD+は、タンパク質へのポリADPリボースの付加やサーチュイン酵素の脱アセチル化活性に必要であり、これらの酵素は細胞の成長、エネルギー代謝、ストレス耐性、炎症、概日リズム、神経機能の調節に欠かせません。
NAD+の合成経路
NAD+は、NMN（ニコチンアミドモノヌクレオチド）、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドなどを基に合成されます。これらの前駆体は、牛乳、野菜、肉類などの天然食品に微量含まれています。細胞への取り込み経路は異なり、NMNはSlc12a8トランスポーターによって細胞膜を通過する可能性が高く、ニコチンアミドリボシドは専用のトランスポーターを介して運ばれ、ニコチンアミドは小型分子であるため拡散によって細胞に入ります。
NAD+レベルの低下と加齢
組織間でNAD+前駆体の取り込み能力は異なりますが、加齢に伴い多くの組織でNAD+が減少することが確認されています。人間では、新生児のNAD+濃度が成人の数倍高いことが観察されています。この減少は、NAD+の合成量の低下や消費量の増加に起因しており、特にNADase CD38や**ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）**による分解が含まれます。
NAD+の減少は、シワや代謝異常、神経変性疾患など、老化の特徴と広く関連しています。さらに、運動やカロリー制限、規則的な睡眠パターンといったマウスでの寿命延長を促進する代謝操作は、NAD+レベルの上昇を通じてその効果を発揮していることが示されています。これらの結果は、NAD+代謝の活性化が人間の健康寿命を延ばす可能性があることを支持しています。
NAD+レベルの増加戦略
研究者や製薬開発者は、NAD+レベルを向上させるための以下の3つの主要アプローチを探っています：
NAD+前駆体の補充（主にNMNやニコチンアミドリボシド）。
NAD+合成酵素の活性化。
NAD+分解の抑制。
これらの戦略はいずれも、マウスモデルのヒト疾患において健康上の利益を示していますが、現在ヒトで試験されているのはNAD+前駆体の補充のみです。NAD+代謝を刺激することが、健康寿命の延長に向けた新たな可能性をもたらすでしょう。
動物モデルにおけるNAD+代謝促進の利点
NAD+代謝をNMNやニコチンアミドリボシドで刺激することにより、マウスの健康寿命が延び、早老症状が緩和されることが示されています。長期的な（12か月）NMN経口投与は、年齢に伴う体重増加を抑制し、エネルギー代謝を向上させ、インスリン感受性を改善し、加齢に関連する遺伝子発現の変化を防ぎます。その結果、高齢マウスの代謝やエネルギーレベルは若齢マウスに近づきます。
ノルウェー、オスロ大学の抗加齢研究室を率いる分子老化学者エバンドロ・フェイ・ファン博士は、細胞内NAD+を増加させる治療が早老症（失調性毛細血管拡張症やヴェルナー症候群）や神経変性疾患（アルツハイマー病など）の動物モデルに与える影響を研究しています。「NAD+は神経の生存と機能に関係する広範な細胞経路に関与しています」とファン博士は述べています。
アメリカ、ボルチモアの国立老化研究所のヴィルヘルム・ボーア博士と共に、ファン博士のチームは、神経DNA修復を刺激し、ミトファジーを介して損傷したミトコンドリアを選択的に分解することで、NMNが異常タンパク質（例：p-タウ）から神経細胞を保護し、記憶を改善することを明らかにしました。また、これらの治療により早老症モデル動物の健康寿命と全体寿命が改善されることも確認されています。これらの結果は、健康的な老化にはミトコンドリアの品質維持が重要であり、NMNがミトコンドリア機能障害を予防する戦略として有望であることを示唆しています。
しかし、ファン博士によると、NMNが神経に与える影響は一様ではありません。「細胞内へのNMNの取り込みを増加させることが賢明でない場合があります。なぜなら、細胞内NMN/NAD+比の上昇が軸索変性の実行因子であるSARM1を活性化する可能性があるからです」と述べています。NMNが神経に与える「良い」効果と「悪い」効果をさらに研究し、臨床的な利点を見極める必要があります。
前臨床から臨床試験へ：NMNの研究進展
近年、研究者たちはNMNが細胞および動物モデルで見られた効果が人間にも適用されるかどうかを確認するため、管理されたランダム化試験を開始しました。2016年、慶應義塾大学医学部の研究者たちは、世界初の臨床試験（UMIN000021309）を実施し、NMNの安全性を評価しました。この試験では、10人の健康な日本人男性に対して、100～500mgのNMNを経口投与し、その結果、NMNが安全で効果的に代謝され、重大な副作用を引き起こさないことが確認されました。被験者は投与前夜に断食し、NMNカプセルを摂取後の5時間は水のみを摂取した状態で生理学的検査を受けました。
全ての投与量が良好に耐容され、消化器系の問題や心拍数、血圧、酸素飽和度、体温、眼科パラメータ、睡眠の質の変化は観察されませんでした。血液と尿の検査結果では、NMN摂取後に血清ビリルビンレベルの上昇や血清クレアチニン、塩化物、血糖値の減少が見られましたが、いずれも正常範囲内であり、NMNの投与が安全で、加齢関連の疾患を軽減する実行可能な戦略であると結論付けられました。
これに鼓舞され、クライン博士とその同僚は、55歳以上の女性を対象にNMNの代謝効果を評価しました。この小規模臨床試験では、糖尿病予備軍で過体重または肥満の閉経後女性13名が10週間にわたり1日250mgのNMNを経口摂取し、別の12名が同期間にプラセボを摂取しました。
「筋肉組織での効果は興味深いが...」
クライン博士は、「筋肉のインスリン感受性の改善以外には、動物モデルで観察された代謝上の利点が人間には適用されませんでした」と説明します。NMNが筋肉によるグルコース取り込みを改善したにもかかわらず、血糖値や血圧の低下、肝脂肪の減少、骨格筋疲労の改善など、他の期待される効果は観察されませんでした。この結果について、クライン博士は、動物と人間の内因的な違いに加え、投与量や治療期間が不十分であった可能性を指摘しています。
「さらなる研究が必要」
また、これらの臨床試験では、NMN療法後にNAD+濃度の上昇が確認されませんでしたが、NAD代謝産物の増加が観察され、代謝回転が加速していることを示唆しています。研究者たちは、NMNが実際に抗加齢効果を持つかどうかを確認するためには、より多くの被験者を対象に、より長期間の試験を実施する必要があると警告しています。
さらに、これらの試験では副作用が報告されませんでしたが、試験で使用されたNMNの投与量（最大500mg）は、マウスで使用された投与量（通常体重1kgあたり約300mg）よりもはるかに少ないです。人間の場合、このマウスの投与量を換算すると、体重75kgの人間では22.5gに相当します。クライン博士は、「単回投与でも10週間の毎日の投与でも副作用は観察されませんでしたが、これらの試験は少数の被験者を対象に実施されたものであることを考慮する必要があります」と述べています。それでも、NMNが世界中で使用されているにもかかわらず、人間における副作用の報告がないことは有望だと結論づけています。
NMNと肌治療：エイジングケアへの新たなアプローチ
NMNは肌の老化対策としても注目されています。最近の研究では、NMNと腸内細菌Lactobacillus fermentum TKSN041の組み合わせが、紫外線B（UVB）照射によるマウスの肌ダメージを防ぐ効果があることが示されました。UVBは肌の早期老化の主な原因とされています。NMNが経口で投与されたにもかかわらず効果が観察されたことは注目に値しますが、高い水溶性を持つため、NMNは直接皮膚バリアを通過することができません。
「肌細胞への浸透技術」
日本の徳島大学の宇都義博氏は、ナノ粒子薬物送達システムという技術を使ってNMNを人間の皮膚細胞に浸透させる方法を研究しています。宇都氏は「私たちの粒子送達システムを利用してNMNを皮膚細胞に投与することで、細胞老化を抑え、細胞分裂やミトコンドリア活動、ヒアルロン酸生成を活性化できるかどうかを調査しています」と述べています。
「ヒアルロン酸の重要性」
ヒアルロン酸は肌、目、関節の滑液に存在する自然由来の糖分子で、水分を保持し、肌の弾力性やハリを改善する役割があります。宇都氏の研究チームは、NMNを含むクリームと、損傷または不要な細胞成分を除去する自食作用（オートファジー）を刺激する独自のシステムを開発しました。このクリームの効果は、中年層を対象にテストされています。
NMNを活用した新しいスキンケア技術は、肌のエイジングケアに革新をもたらす可能性があり、今後の研究に期待が寄せられています。
NMNの未来への道筋：課題と可能性
NMNを含む製品の開発と普及には多くの課題が残されています。NMNは常温で水に安定し、マウスに経口投与すると血漿中のNMNが急速に増加することが確認されています。しかし、組織間で吸収のばらつきがあり、腸内細菌がNMNの代謝に干渉し、経口摂取時の吸収を妨げる可能性も指摘されています。
「NAD+の調節とさらなる研究の必要性」
専門家たちは、NAD+の恒常性の調節や、その前駆体がエピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボロームに与える影響についての高精度な研究が必要不可欠であるとしています。また、NMNの治療的および毒性のある用量範囲を明確にするためには、性別や健康状態の異なる被験者を対象にした臨床試験が必要です。
しかし、NMNが規制の少ない食品として販売されている現状では、こうした大規模な試験を行うインセンティブが不足しています。「これらの試験には多額の資金が必要です」と、ワシントン大学のクライン氏は語ります。政府助成金、財団、または業界からの資金がなければ、NMNの抗老化効果を評価するさらなる研究の実施は難しいとされています。
「進行中の臨床試験」
現在、NMNまたはニコチンアミドリボシドの長期的な安全性や健康への影響を評価する臨床試験が進行中です。例えば、慶應義塾大学医学部が主導するフェーズII試験（UMIN000030609）では、NMNの薬物動態や代謝物、健康な成人の糖代謝に及ぼす長期的な影響が調査されています。また、広島大学ではNMNの長期摂取がホルモンレベルに与える影響を調査する試験（UMIN000025739）が実施されています。
「NMNの効果を証明する意義」
これらの研究が進むことで、NMN含有製品が適切に規制され、ラベル表示されるようになり、より多くの人々がその潜在的な利点を享受できるようになると期待されています。「NMNの効果を科学的に証明することは、消費者が安全かつ効果的に利用できる環境を整えるための鍵となるでしょう」と、徳島大学の宇都義博氏は結論づけています。
今後の研究により、NMNがもたらす健康寿命の延伸という可能性がさらに深く解明されることが期待されています。
