元論文：https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-024-05614-9
概要
ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）は、NAD+（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）合成の重要な中間体であり、摂取後、体内で迅速にNAD+に変換されます。NMNは、エネルギー代謝、細胞老化、概日リズム調節、DNA修復、クロマチンリモデリング、免疫、炎症など、いくつもの重要な生物学的プロセスに関与しています。
最近の研究では、加齢関連疾患の病態解明や治療法の可能性について示唆があり、NMNは医学、健康科学、食品科学の分野で注目を集めています。本レビューでは、NMNバイオセラピーの過去10年間の進展を概観し、特に消化器疾患分野での最新研究を強調します。また、現状の課題と研究の方向性を検討し、今後の研究の参考となる情報を提供することを目指します。
序論
ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）は、細胞代謝とエネルギー産生に不可欠な補酵素であるニコチンアデニンジヌクレオチド（NAD+）の生合成における重要な中間体です。NMNは摂取後迅速にNAD+に変換され、細胞機能の維持や酸化還元バランスの調節に重要な役割を果たします。
NAD+は、解糖系、クエン酸回路（TCAサイクル）、酸化的リン酸化など、エネルギー産生や細胞の生存に必須のさまざまな代謝経路に関与しています。また、NAD+はDNA修復、エピジェネティック修飾、免疫応答などの重要な細胞プロセスを調節するシグナル分子として機能し、老化過程や代謝の恒常性に影響を与えます。
蓄積されたエビデンスによると、人間や齧歯類を含むさまざまな生物において、NAD+レベルは加齢とともに低下し、それが認知機能の低下、癌、代謝疾患、サルコペニア、虚弱などの加齢関連病態や障害の原因となることが示されています。注目すべきことに、NAD+レベルの回復によってこれらの病態は抑制または逆転できる可能性があります。そのため、NAD+代謝は老化関連疾患の研究および健康寿命の延長における重要なターゲットとなっています。また、NAD+の前駆体を用いた介入が、加齢による機能低下の軽減や予防の手段として注目されています。
NMNは酸性の水溶性化合物で、リン酸基とリボース、ニコチンアミドからなるヌクレオシドが反応して形成される生物活性ヌクレオチドです。その分子式はC11H15N2O8Pで、分子量は334.22 g/molです。NMNにはαおよびβの2つの異性体があり、そのうちβ-NMNが活性型です。NMNはNAD+の天然の中間体であり、枝豆、アボカド、ブロッコリー、キャベツ、キュウリなどの野菜や果物、肉類などの食品に広く存在しています。哺乳類の細胞内では、細胞質、核、ミトコンドリアに主に分布しており、ヒトの体内では胎盤、血液、尿などの組織や体液中にも検出されています。
哺乳類では、NMNはニコチンアミド（NAM）からNAMPT（ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ）という律速酵素を介して合成されます。また、ニコチンアミドリボシド（NR）からNRキナーゼ（NRK）によるリン酸化を介しても合成されます。通常、NMNはNMNアデニレートトランスフェラーゼ（NMNAT）を介してNAD+に変換され、生物学的調節の鍵となる役割を果たします。
近年、NMNは抗老化研究の重要な焦点として注目されており、体内研究においてもその幅広い薬理活性が強調されています。これにより、NMNは2型糖尿病、肥満関連の代謝異常、心脳虚血性疾患、神経変性疾患など、加齢関連の病態に関する研究で広く研究されています。動物モデル研究では、NMNが脳、血管、骨格筋、脂肪組織、膵臓、心臓、肝臓、腎臓、眼などの末梢組織や臓器でNAD+合成を効果的に高め、多くの健康効果をもたらすことが示されています。
本レビューは、NMNバイオセラピー研究の最近の進展を包括的に探求し、特に消化器疾患分野での応用に焦点を当てています。現状の課題や新たなトレンドに取り組むことで、NMNの治療効果や将来の研究に向けた可能性について新たな洞察を提供することを目的としています。
定量的手法
データ抽出
各研究から以下の詳細な情報を抽出しました:
NMNの投与量: 使用されたNMNの用量。
投与経路: 経口、注射などの投与方法。
研究期間: NMNが投与された期間。
動物モデル: 使用された動物種やモデル。
測定された健康結果: NAD+レベル、遺伝子発現、生化学的マーカー、生理学的効果など。
比較分析
一貫性の評価: 研究結果が他の研究と一致しているか。
用量反応関係: 用量と効果の相関を評価。
結果の再現性: 異なるモデルや条件下での結果の再現性。
メタアナリシス: 主要な定量的結果について統計的に要約。
代表的な研究の選定
広範な文献から、以下の条件を満たす代表的な研究を選定しました:
明確で再現性のある結果を示した研究。
対象となる疾患や状態: 糖尿病、老化、肥満、血管健康、心臓健康、脳機能、視機能、腎機能、敗血症、卵巣機能。
NMNの治療効果の多様性を示すもの。
NMNバイオセラピーに関する代表的な前臨床研究
前臨床研究は非常に多岐にわたります。本レビューでは、特に以下のテーマに焦点を当てています:
糖尿病: 高脂肪食や老化モデルでのNMNの効果。
老化: マウスの寿命延長やミトコンドリア機能改善。
肥満: 体重増加の抑制と脂質代謝改善。
血管健康: 血流や毛細血管密度の改善。
心臓健康: 心臓虚血再灌流障害の軽減。
脳健康: 認知機能の改善と神経保護効果。
視機能: 網膜機能の保護と改善。
腎機能: 急性腎障害からの保護効果。
敗血症: 炎症制御と多臓器損傷の軽減。
卵巣機能: 加齢に伴う卵子の質の改善。
今後の研究課題
現在の研究努力では、以下の課題を重点的に調査しています:
耐性メカニズム: 細胞シグナル伝達や遺伝的要因が治療結果に及ぼす影響。
治療の個別化: NMNの効果を最大化するための最適な用量と投与スケジュール。
生物学的マーカー: 治療モニタリングのためのバイオマーカー開発。
これらの知見は、NMN治療を個別化医療に適応させる道を切り開き、老化関連疾患に対するバイオセラピーの新しい可能性を提供します。
最近完了した臨床試験
動物実験ではNMNが老化や加齢関連疾患の軽減に有効であることが明確に示されていますが、人間における有効性と安全性は依然として探求段階にあります。
臨床試験の概要
薬物動態と安全性の評価（慶應義塾大学医学部）
健康な40～60歳の男性10名を対象にNMNの薬物動態と安全性を評価。NMN投与後に体温、血圧、心拍数、血中酸素飽和度、検査値に有意な変化が見られず、単回経口投与は安全で効果的に代謝されることが確認されました。ただし、参加者数が少なく、プラセボ対照や長期投与の評価がなかったため、さらなる研究が必要とされています。
代謝への影響（Yoshino Mら）
過体重または肥満の閉経後の前糖尿病女性25名を対象にした10週間の試験では、NMNが筋肉リモデリングに関連する遺伝子をアップレギュレートし、インスリン感受性を向上させることが確認されました。この研究はNMNの代謝効果に関する初の高品質な試験とされていますが、他の集団での効果検証が必要です。
心血管健康への影響（ランナー対象の試験）
48名のアマチュアランナーを対象とした6週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、NMNが有酸素運動能力を向上させることが示されました。この効果は骨格筋の酸素利用能向上によるものと考えられています。
高齢者の体力と精神健康（筑波大学）
108名の参加者を対象にNMNの摂取タイミングによる影響を評価。午後にNMNを摂取することで下肢機能や眠気が改善し、身体的・精神的健康が向上しました。ただし、食事によるNMN摂取量の制御がなく、プラセボ群でも改善が見られた点が制約となっています。
血中NAD+濃度の増加（東京大学医学部）
健康な高齢男性を対象とした12週間の試験では、NMNが血中NAD+濃度を有意に増加させ、歩行速度や握力などの筋機能を部分的に改善することが示されました。ただし、予期しない出来事やデータの統計的制約が課題でした。
NMNの安全性と耐容性（富山大学医学部）
健康な30名を対象にした12週間の試験で、NMNが血中NAD+濃度を有意に増加させ、副作用も認められませんでした。
高用量NMNの安全性評価
健康な男女を対象にした無作為化二重盲検試験では、1250 mg/日という高用量のNMNが4週間にわたり安全で耐容性があることが確認されました。
インドでの多施設共同試験
40～65歳の健康な中年成人80名を対象に、NMNが用量依存的に血中NAD濃度を増加させ、身体的持久力や一般的健康状態を改善することが示されました。
糖尿病患者の筋力への影響（Akasakaら）
糖尿病患者14名を対象とした24週間のNMN試験では、安全性は確認されたものの、握力や歩行速度の改善は見られませんでした。
動脈硬化改善（12週間の試験）
健康な中年成人において、250 mg/日のNMN投与が動脈硬化を緩和し、NAD+代謝を強化する可能性が示されました。
結論と今後の課題
安全性: 現在の試験結果は、NMNが人間にとって比較的安全であることを示しています。
有効性: 初期の臨床試験結果は有望ですが、さらなる高品質な試験が必要です。
研究の方向性: NMNの効果をさらに明確にするためには、長期試験、大規模サンプル、および多様な集団における評価が求められます。
NMNベースの製品が市場に出回る中、エビデンスに基づいた有効性と安全性を確認する研究が急務とされています。
NMNを消化器系疾患の治療薬として研究する現状
NMN（ニコチンアミドモノヌクレオチド）は、老化関連疾患、糖尿病、神経変性疾患、脳血管虚血性疾患など、多くの病態の治療薬として広く研究されています。しかし、消化器系疾患へのNMNの応用に関する研究は限られており、その多くは肝臓および腸に焦点を当てています。
肝疾患におけるNMNの研究
高脂肪食によるNAD+生合成の低下とその改善
NMNは、肝臓のSIRT1を活性化し、インスリン感受性を改善しつつ、NAD+レベルを回復させます。また、BMAL1ノックアウトマウスではSIRT3を活性化し、ミトコンドリアの脂質酸化と呼吸機能を回復させることが示されています。
アルコール性肝疾患（ALD）の早期治療効果
Assiriらの研究では、RNA-seqや代謝物解析を用いて、NMNが肝臓のNAD+レベルを増加させ、ALTやASTの上昇を抑制し、エタノール代謝に関与する遺伝子の発現を調節することが確認されました。
肝線維化の治療
清華大学の研究チームは、プロテオミクス解析を用いて、NMNが活性化肝星状細胞（HSCs）の線維化関連タンパク質の分泌を抑制し、肝臓の細胞外マトリックス蓄積を減少させることを示しました。
肝老化と酸化ストレス
老化マウスの肝臓で赤外線誘導性ストレスの指標が増加することを示す一方で、NMNはSIRT3-Nrf2軸を介して酸化ストレスを軽減し、肝臓の赤外線酸化平衡を回復させることが確認されています。
虚血-再灌流障害の改善
Jiaらの研究では、ラット肝移植モデルを使用して、NMNが虚血-再灌流障害による肝機能低下や組織障害を軽減する可能性があると報告されました。
腸および膵疾患におけるNMNの研究
炎症性腸疾患（IBD）
NMNは腸粘膜バリア機能を修復し、炎症性因子の血清レベルを減少させ、腸内細菌叢の構成を改善することが示されています。さらに、NMN治療は腸杯細胞数や粘液の厚さを増加させ、タイトジャンクションタンパク質の発現を向上させました。
腸老化の予防
4か月間のNMN治療は、高齢マウスの小腸におけるNAD+含有量を増加させ、腸の構造と機能を改善しました。また、抗酸化酵素の発現を増加させ、炎症性遺伝子をダウンレギュレートしました。
腸線維症の抑制
長期NMN補給は、放射線誘発性腸線維症を軽減し、腸内の微生態系バランスを回復する可能性を示しました。
急性膵炎（AP）
腸内細菌叢由来のNMNがAPモデルで膵NAD+レベルを増加させ、ミトコンドリアの機能障害、酸化的損傷、炎症を軽減することが示されました。
今後の研究方向と課題
消化器系は、栄養輸送、消化吸収、代謝、免疫調節、解毒、排泄などの重要な生理機能を担う複雑な器官系です。これまでの研究は肝臓と腸に限られていますが、食道、胃、大腸、直腸、胆道、膵臓などの他の消化器系疾患への応用を探る必要があります。
研究の課題
消化器系におけるNMNのメカニズム解明が必要。
臨床試験での効果検証と安全性評価が不可欠。
用量と頻度、組織特異的なNMN取り込みの特性を明らかにする必要。
消化器系疾患の治療におけるNMNの潜在的利益を明らかにするためには、さらなる基礎研究と臨床試験が必要です。これにより、消化器系疾患治療の新たな可能性が開かれることが期待されています。
消化器系疾患におけるNMNの分子メカニズム
NMN（ニコチンアミドモノヌクレオチド）は、細胞代謝における重要な補酵素であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の前駆体として、消化器系疾患において多様な分子メカニズムで作用することが示されています。これらの作用は主に、消化器系の健康に関連する細胞経路に基づいています。
エネルギー代謝と腸バリア機能の維持
NMN補給は、エネルギー代謝とミトコンドリア機能に影響を与え、腸バリアの完全性を維持するために重要です。例えば、炎症性腸疾患（IBD）のような病態では、腸バリア機能の破綻が腸透過性の増加や炎症を引き起こします。NMNはNAD+レベルを増加させ、細胞エネルギー産生を促進することで、腸上皮バリアの修復と維持を支援し、炎症を軽減し腸の健康を改善します。
抗炎症作用
NAD+は抗炎症性タンパク質であるサーチュイン（sirtuins）の活性化に必須であり、NMNはNAD+レベルを上昇させることでサーチュインを活性化します。この活性化により、消化管での炎症応答を調節します。例えば、潰瘍性大腸炎やクローン病では、過剰な炎症が組織損傷を引き起こしますが、NMNのサーチュイン活性化作用はヒストンや転写因子を脱アセチル化し、炎症性遺伝子の発現を抑制することで炎症を軽減します。
酸化ストレスの軽減
酸化ストレスは消化器系疾患の病因において重要な役割を果たします。NMNは細胞の抗酸化防御を強化することで、酸化ストレスと戦います。具体的には、NAD+はPARPs（ポリADPリボースポリメラーゼ）やサーチュインの補酵素として働き、DNA修復や抗酸化応答を調節します。NMNはNAD+レベルを補充することでこれらの酵素活性をサポートし、消化器組織への酸化的損傷を軽減します。
腸内細菌叢の調整
NAD+代謝が腸内細菌叢の構成と機能に影響を与えることが示されています。腸内細菌叢の不均衡（ディスバイオシス）は、多くの消化器系疾患と関連しています。NMNはNAD+レベルに影響を与え、腸内微生物の代謝と多様性を調節し、健康的な腸内細菌叢を回復する可能性があります。この微生物バランスは、免疫調節、炎症の緩和、全体的な消化器系の恒常性に重要です。
細胞老化と組織再生
NMNはNAD+レベルを増加させることで、組織修復と再生に関与する細胞プロセスをサポートします。例えば、胃炎や腸傷害のような病態では、NMNが腸幹細胞の増殖と分化を促進する可能性があります。この細胞の若返り効果により、組織の治癒が加速され、正常な消化器系機能が回復します。
今後の課題と臨床試験の必要性
NMNが消化器系疾患に与える分子メカニズムは多面的であり、その中心には細胞内NAD+レベルの補充が位置付けられます。エネルギー代謝の促進、炎症と酸化ストレスの軽減、腸内細菌叢の調節、組織再生の促進を通じて、NMNは消化器系疾患に対する潜在的な治療効果を示しています。ただし、これらのメカニズムを実証し、NMNの有効性と安全性を評価するためには、特定の消化器疾患に対する臨床試験が必要です。
今後の展望
NMN（ニコチンアミドモノヌクレオチド）は、NAM（ニコチンアミド）やナイアシン、ニコチナミドリボシドとは異なり、NAD+の最も直接的で効率的な前駆体です。実際、酵母から人間に至るまで幅広い生物でNAD+合成に利用されています [5,6,7]。
特異的トランスポーターと代謝の謎
NMN代謝に関与する特異的なトランスポーターの存在は長年の科学的疑問でしたが、小腸特異的NMNトランスポーターであるSlc12a8の発見により、この疑問の一部が解決しました [77]。しかし、Slc12a8が加齢に関連する病態生理においてどのような役割を果たすのかは依然として不明です。同様に、NMNの取り込みが組織特異的であるかどうかについても解明が進んでいません。また、加齢や健康状態の違いを考慮した場合、NMNの長期的な投与量と頻度に関する問題も早急に解決する必要があります。NMNの多機能性や複数の細胞小器官における分布を考えると、NMNは各小器官で異なる生物学的機能を持つ可能性があります。そのため、NMNのメカニズムを各細胞小器官レベルで解明することは、興味深くも困難な課題です。
安全性と有効性の確認の必要性
多くの前臨床研究はNMN開発の可能性を示唆していますが、その安全性と有効性をヒトにおいて確認する必要があります。毒性や臨床的な有効性を裏付ける証拠はまだ乏しいため、動物実験に加え、多くの臨床試験を実施する必要があります。これには、毒性パラメータやヒトにおける安全な代謝レベルに焦点を当てた研究が含まれます [10,11,12]。
未来の治療への可能性
NMNバイオセラピューティクス分野におけるこれらのエキサイティングな結果は、新しいブレークスルーと研究の可能性を生み出しました。さらなる前臨床および臨床研究、そしてNMNの新しい薬理学的応用の探求を通じて、この化合物はいつの日か「万能」な介入戦略として、老化関連疾患の治療におけるゴールドスタンダードとなる可能性があります。この進展は、老化関連疾患治療の新時代の到来を告げるものとなるでしょう。
